4月23日，君实生物宣布公司自主研发的全球首个特异性针对B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）的重组人源化抗BTLA单克隆抗体注射液（TAB004/JS004）已于近日获得美国FDA药物临床试验批准，拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤的治疗，包括PD-1抗体耐药患者。这是继特瑞普利单抗之后，君实生物第二个通过FDA的IND审批的自主研发产品，同时有望为君实生物在免疫组合疗法的探索中增加新选择。

CTLA-4和PD-1相继上市后，围绕免疫检查点分子展开的生物药研发越来越受欢迎。目前主要研究的热门免疫检查点分子除了CTLA-4、PD-1，还有LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等。BTLA是表达于活化T、B淋巴细胞的一个重要的免疫检查点分子，与其他免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4具有类似的结构和相近的细胞内的信号传导机制。

在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制体内淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。而在肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤等肿瘤细胞通过高表达HVEM，与肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞表达的BTLA结合后，可抑制淋巴细胞的免疫功能。

作为全球第一个获得FDA临床试验批准的BTLA抗体，君实生物的JS004对抗肿瘤细胞的效果明显。体外和体内研究表明，JS004可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能，在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负荷并提高存活率。

在黑色素瘤患者来源的细胞体外试验中发现，BTLA和PD-1通路的共同阻断显著增加肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能，远优于单独的PD-1阻断效果，表明BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。BTLA与抗PD-1单抗联合使用有可能进一步提高免疫检查点阻断治疗的疗效，扩大免疫治疗地受益人群。

▲研发管线（图片来源：君实生物公司官网）

此次JS004在美获批临床试验，则有望为君实生物提供一种免疫组合疗法的新选择：BTLA+PD-1。在此之前，君实生物就公司首个上市的特瑞普利单抗与百泰生物、和记黄埔医药两家公司达成合作，分别探索PD-1+尼妥珠单抗在晚期食管鳞状细胞癌患者上，以及PD-1+索凡替尼在晚期实体瘤患者上的效果。

据悉，君实生物计划在PD-1抗体耐药的实体瘤病人里展开JS004的1期爬坡试验，并在1期扩展组进行与特瑞普利单抗的联合治疗的尝试。我们期待这款新药和新的免疫治疗组合能够获得喜人的临床数据，从而为更多的癌症患者提供新的治疗选择。